人类在漫长的自然进化过程中，产生了众多维护机体健康稳定的严密防御屏障体系，如皮肤屏障、血-脑屏障、黏膜屏障、黏液-碳酸氢盐屏障及胎盘屏障等。肠屏障（也称肠黏膜屏障）因其特殊的解剖位置和生理功能，其在防止“外敌入侵”和维护机体稳态方面发挥重要作用。近年来，随着对成瘾性物质的深入研究发现，成瘾性物质不仅可导致血-脑屏障和肺泡毛细血管屏障损伤，在肠屏障中也会发生类似的损伤。现就成瘾性物质致肠屏障损伤的研究进展作一综述。
肠屏障结构和功能
肠屏障包括肠道生物屏障、化学屏障、物理屏障及免疫屏障四部分。肠道生物屏障是由与机体共生的微生物群（也称肠道菌群）组成，其包含益生菌、中性菌及有害菌。肠道菌群是一种分布广泛的、复杂的、高度动态的微生物群落，其数量、丰度、多样性及分布的正常在促进肠道上皮细胞分化、维持黏膜屏障功能、调节免疫稳态、吸收营养物质、调节机体生理功能及代谢平衡等方面起着关键作用。肠道化学屏障是由外分泌腺所分泌的酸碱离子和消化酶，以及肠道杯状细胞所分泌的黏蛋白等组成。黏液几乎存在于所有的黏膜层，它起到滋润、润滑和保护底层的上皮细胞，对肠内细菌及其他微生物侵入具有一定清除能力，可防止肠内细菌接触肠上皮细胞。
肠道物理屏障是肠屏障中最为重要的部分，它的结构基础是肠上皮细胞和围绕在相邻肠上皮细胞之间的上皮紧密连接复合体的完整。细胞间连接包括紧密连接、桥粒连接及缝隙连接三种，其中紧密连接与细胞骨架形成的调节结构是肠道物理屏障的重要组成部分，其广泛分布在上皮、内皮和间皮细胞之间，在维持上皮细胞极性和屏障功能中具有重要作用。肠道免疫屏障是机体重要的免疫防线，它由肠道免疫系统的黏膜表面相关淋巴组织和弥散性淋巴组织细胞群构成。肠道具有机体最大的黏膜表面相关淋巴组织，肠道淋巴组织中的免疫细胞参与调节并维持机体免疫功能的稳定，而肠上皮细胞是黏膜组织中天然宿主防御的第一道防线，具有辅助免疫的功能。
胃肠道是微生物与免疫系统相互作用的主要场所，肠屏障则是一个动态的立体防御屏障结构，肠屏障结构和功能的完整性被破坏将导致肠道细菌、食物抗原、毒素及其他病原体等与肠细胞的接触或进入固有层和体循环，导致菌血症或败血症，并触发炎症级联反应和肠道损伤的正反馈回路。
苯丙胺类药物与肠屏障损伤
近年来，苯丙胺类药物作为一种新合成型且具有高度成瘾性的精神兴奋类物质被广泛滥用，已达到全世界流行的程度。甲基苯丙胺（俗称“冰毒”）是极具代表性的苯丙胺类药物，它具有较高的亲脂性，可通过不同给药途径很好吸收并广泛分布于全身各处。甲基苯丙胺使用后去甲肾上腺素的快速和持续释放导致动脉血管收缩，导致心动过速和高血压，在肠道中的肠系膜血管也可看到类似的作用，甲基苯丙胺可导致急性肠缺血，甚至出现肠穿孔并发感染性休克等情况。
病例报告显示：甲基苯丙胺的使用与缺血性结肠炎和远端结肠的血管炎症相关。课题组通过采集甲基苯丙胺依赖者相关信息、临床样本及构建甲基苯丙胺依赖的恒河猴模型发现：甲基苯丙胺依赖人群和模型组恒河猴均存在体重指数下降、肠屏障损伤指标（二胺氧化酶、D-乳酸、内毒素）升高，并且模型组恒河猴肠道病理学显示各肠段出现了不同程度的肠黏膜上皮糜烂、肠绒毛变性坏死、固有层腺体破坏。以上研究均表明甲基苯丙胺可对肠屏障产生破坏作用。
前期课题组通过建立甲基苯丙胺干预IEC-6肠上皮细胞体外模型研究表明，使用甲基苯丙胺处理细胞后，肠上皮细胞表现出明显的跨上皮电阻、细胞增殖及肠道相关的紧密连接蛋白ZO-1的表达降低。此外，Persons等通过小鼠体内模型证实，甲基苯丙胺可降低结肠紧密连接蛋白ZO-1、Claudin-1的表达。研究发现，甲基苯丙胺对体液免疫和细胞免疫均有影响，其可降低巨噬细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、单核细胞和粒细胞的数量和活性。
成熟的肠道巨噬细胞能够释放大量的生物活性介质限制入侵机体病原体的传播，甲基苯丙胺可对小鼠肠道肥大细胞的激活和脂多糖诱导刺激细胞因子/趋化因子产生抑制作用，进一步增加了感染易感性。甲基苯丙胺导致肠道微生物群落多样性及分类结构发生显著的时间和依赖变化，易致厚壁菌门和拟杆菌门严重失调。研究表明：肠道菌群的代谢产物短链脂肪酸可通过刺激肠道肠嗜铬细胞的血清素分泌来调节结肠运动，甲基苯丙胺的使用将由于饮食和营养状况与健康人群不同将影响肠道菌群的组成，并可导致短链脂肪酸含量的降低进而导致肠功能不足。
阿片类药物与肠屏障损伤
海洛因和吗啡是使用率较高的阿片类生物碱，阿片类药物通过与阿片受体（OR）结合得以发挥作用，OR在中枢（皮层、边缘系统、基底神经节、脑干、脊髓）和周围神经系统（背根神经节、周围感觉神经元和肠神经元）广泛而差异地表达。在胃肠道，OR在肌层神经丛和黏膜下神经丛中均高度表达，脊椎动物通常表达三种类型OR：（MOR）、（DOR）及（KOR），它们都是G蛋白偶联受体，OR的激活可通过抑制腺苷酸环化酶、激活K+通道导致肠神经元超极化；并且关闭Ca2+通道来抑制神经递质的释放，可导致肠肌、肠黏膜下神经元的兴奋性降低，得以降低调节和分泌功能，引起机体对肠道水和电解质的过度吸收，同时抑制肠蠕动和减少肠黏膜的黏液分泌。
据研究表明：阿片受体和相关的G蛋白信号调节因子均参与了大鼠肠道通透性增高的过程，内源性脑啡肽与肠道阿片类受体结合可改变肠道通透性，吗啡还可通过中枢和外周的阿片受体的激活来诱导小鼠肠蠕动频率下降和肠内容物运输延迟，肠神经胶质细胞是肠神经系统中数量最多的细胞类型，它通过产生营养因子来调节胃肠道功能，吗啡的使用将导致肠神经胶质细胞功能障碍和肠道通透性增加。
海洛因已被证明会影响紧密连接复合物的分子完整性，在体内外相关研究模型中均发现有ZO-1蛋白表达的下降[34]。在炎症性肠病的小鼠模型中，处方阿片类药物可诱发肠道菌群失调并加重结肠炎症。吗啡则可通过调节NO的产生介导肠道损伤，同时损害巨噬细胞的功能状态来降低机体的免疫防御屏障功能。体内外研究表明：慢性阿片类药物具有明显免疫抑制作用，可特异性抑制T淋巴细胞、B淋巴细胞及NK细胞的功能。Toll样受体在吗啡介导的肠道屏障损伤和炎症中起着重要作用，Toll样受体激活可导致肌球蛋白轻链激酶介导的肠上皮细胞上的紧密连接蛋白表达下降，从而导致肠屏障的破坏。慢性吗啡治疗癌性疼痛可诱导拟杆菌门的相对丰度降低并导致肠道菌群严重失调，肠道菌群失调与肠道屏障破坏和细菌移位密切相关，易致肠道局部和全身各处的炎症性损伤。
其他成瘾性物质（酒精）与肠屏障损伤
急性高浓度酒精摄入对胃肠道黏膜具有明显损伤，在死于重度酒精中毒患者的尸检中发现其肠道的紧密连接蛋白表达减少。酒精使用障碍者往往有饱腹感，这对于维持肠上皮细胞的能量供应是不充足的，易导致对调节肠道黏膜免疫中起至关重要的必要维生素和矿物质的缺乏。暴露于酒精的大鼠肠道形态结构、血浆活性氧自由基（ROS）和肠道氧化蛋白、血浆内毒素水平升高，肠道内的ROS可刺激紧密连接复合蛋白的氧化，促使肠上皮细胞凋亡增加。
在体内外模型研究中发现：乙醇或其代谢产物乙醛导致的肠道屏障的损伤主要与紧密连接蛋白Claudin-1、Occludin和ZO-1的表达和分布异常相关，同时酒精的使用也将影响消化酶的分泌，进而影响营养物质的吸收。暴露在酒精环境中的啮齿动物和酒精依赖者的肠屏障功能发生了明显的功能紊乱。慢性乙醇摄入会导致肠道有益菌数量减少及炎症相关菌群的增加，肠道菌群的紊乱导致免疫细胞的失调，这使他们更容易受到细菌或病毒感染。酒精诱导肠道菌群组成和代谢功能的改变，可导致酒精诱导的氧化应激、肠道菌群移位及酒精性肝病的发生。此外，酒精的使用对肠道干细胞可造成损害，进而影响肠道上皮的更。并且会加速肠道内T淋巴细胞的更新，这可能会导致T淋巴细胞的过早衰老。酒精还可通过抑制Paneth细胞分泌抗菌化合物来影响肠道黏膜免疫，抗菌化合物分泌的减少促使肠道细菌过度生长，并增加了内毒素衍生细菌触发肠道免疫系统的炎症反应。
综上所述，成瘾性物质导致肠屏障损伤的机制主要涉及成瘾性物质和（或）其代谢产物对肠道生物屏障、化学屏障、物理屏障及免疫的屏障结构和功能损伤。对肠道物理屏障损伤可能存在两种作用形式：第一，成瘾性物质和（或）其代谢产物在通过肠道上皮细胞进入机体血液循环系统时，其可诱导线粒体功能障碍和ROS直接损伤肠上皮细胞；第二，通过影响细胞旁连接蛋白的完整性，来调控或破坏肠上皮细胞间的紧密连接复合体Claudin家族、Occludin及ZO-1的结构和功能，增加肠上皮黏膜细胞的通透性。对肠道化学屏障损伤则是通过影响肠外分泌细胞、外分泌腺体等来减少黏液的分泌，进一步增加肠道细菌与肠上皮细胞的接触机率发生损伤。
对肠道生物屏障及免疫屏障的损伤则是通过影响肠道菌群组成、抑制外周免疫细胞的功能等。上皮细胞作为机体一个动态可调节系统，其作为维持屏障结构和功能的完整的基本单位。其中肠黏膜由高度迁移和增殖的肠上皮细胞组成，肠黏膜的完整性有助于维持和替代屏障功能。而成瘾性物质的使用将造成肠道干细胞损伤，影响肠屏障上皮细胞的正常更替功能。
目前，成瘾性物质（如甲基苯丙胺、海洛因、吗啡、酒精等）导致的屏障损伤相关研究大多集中在中枢神经系统、循环系统及呼吸系统内皮细胞等方面，而对于其导致肠屏障损伤的研究相对较少。肠屏障结构和功能的完整性是保证体内物质交换、机体防御及免疫调节功能正常运转的基础。在药物依赖期人群出现的愉悦、难忘心境和戒断期人群所出现的急性戒断综合征、稽延性戒断症状及焦虑抑郁样行为与药物依赖和戒断后复疾病的发生和发展中具有举足轻重的地位，或许从肠屏障、肠道菌群及其代谢物等方面进行研究将有所突破。
对成瘾性物质依赖期和戒断期人群进行健康的知识教育，树立其远离成瘾性物质的健康信念及促进其形成健康的生活行为，笔者希望能通过营养干预和其他干预方式（如运动疗法、心理疗法、医疗促进等方面）的共同实施来减轻和恢复药物依赖者和戒断者的肠屏障功能损伤，通过改善他们的营养状况，延缓慢性基础疾病的进程，降低戒断期疾病的发生率和死亡率，来进一步减轻他们的生理和心理负担，以期缓解成瘾物质依赖期和戒断期人群的焦虑和抑郁等精神类疾病，降低急性戒断期的病死率和戒断后的复吸率是长期努力的方向。
昆明医科大学学报2021